白色念珠菌是一種重要的人體致病真菌。每年由念珠菌引起的女性陰道感染病例達(dá)7500萬(wàn)，鵝口瘡病例達(dá)1300萬(wàn)，血液和深部器官感染人數(shù)40萬(wàn)以上。由于對(duì)念珠菌基本生物學(xué)和感染機(jī)理的研究相對(duì)落后，目前臨床上預(yù)防和治療念珠菌病的藥物非常有限。菌絲發(fā)育是白色念珠菌最重要的致病性特征，抑制菌絲發(fā)育導(dǎo)致該病原菌毒性急劇下降。因此，菌絲發(fā)育相關(guān)因子也是新型抗念珠菌藥物的理想作用靶標(biāo)。三羧酸循環(huán)（TCA）是所有生物物質(zhì)和能量代謝的核心過(guò)程，通過(guò)產(chǎn)生“能量貨幣”ATP及代謝中間產(chǎn)物調(diào)控細(xì)胞重要生理活動(dòng)。作為Crabtree陰性物種的白色念珠菌，TCA循環(huán)在適應(yīng)人體宿主內(nèi)低氧和高濃度二氧化碳環(huán)境尤為重要。
最近，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所黃廣華課題組從TCA循環(huán)入手，系統(tǒng)地解析了相關(guān)基因在白色念珠菌物質(zhì)和能量代謝、二氧化碳感應(yīng)及致病性特征調(diào)控等方面的功能。發(fā)現(xiàn)檸檬酸合成酶和順烏頭酸酶等一系列調(diào)控碳源利用和菌絲發(fā)育的關(guān)鍵蛋白，通過(guò)遺傳和生化手段揭示了相關(guān)因子的作用機(jī)制。更有意思的是，該研究發(fā)現(xiàn)TCA循環(huán)與熱激反應(yīng)調(diào)控因子Sfl2和保守的cAMP/PKA信號(hào)通路一起，協(xié)同調(diào)控白色念珠菌感應(yīng)環(huán)境中二氧化碳濃度變化。能量分子ATP和第二信使cAMP作為小分子在TCA循環(huán)和cAMP/PKA信號(hào)通路之間建立鏈接。TCA循環(huán)通過(guò)產(chǎn)生ATP并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，激活cAMP/PKA信號(hào)通路；而cAMP/PKA信號(hào)通路通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Efg1和Sfl2調(diào)控細(xì)胞內(nèi)代謝模式。環(huán)境二氧化碳濃度升高促進(jìn)TCA循環(huán)代謝活性和菌絲生長(zhǎng)。熱激反應(yīng)調(diào)控因子Sfl2在該過(guò)程中起重要的調(diào)控作用，RNA測(cè)序表明，敲除SFL2基因明顯阻斷白色念珠菌對(duì)二氧化碳濃度升高的應(yīng)答效應(yīng)。該研究首次揭示了TCA循環(huán)在白色念珠菌二氧化碳感應(yīng)和致病性特征調(diào)控中的作用，揭示了多條信號(hào)通路通過(guò)小分子協(xié)同應(yīng)對(duì)宿主環(huán)境的變化的機(jī)理，提升了對(duì)病原真菌宿主環(huán)境適應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為新型的抗念珠菌藥物研發(fā)提供了新思路。
研究成果已于近日發(fā)表于國(guó)際著名期刊PLoS Genetics上，陶麗副研究員為文章的第一作者，黃廣華研究員為通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委“面上項(xiàng)目” “優(yōu)青” “杰青”項(xiàng)目及中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的資助。
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           http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006949