根據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)，乳腺癌(BC)是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，每年有230萬新病例。預(yù)測表明，到2030年，全球診斷的新病例數(shù)將達(dá)到270萬，而死亡人數(shù)將達(dá)到90萬(全球癌癥觀察站:癌癥明天，2023年4月29日訪問，可在線獲取:https://gco.iarc.fr/tomorrow)。此外，乳腺癌的發(fā)病率預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增加，特別是在低收入和中等收入國家。
根據(jù)雌激素、黃體酮和人表皮生長因子2 (ERBB2，也稱為HER2)受體分子標(biāo)記的存在與否，乳腺癌分為三種主要亞型：激素受體陽性/HER2陰性(70%的患者)、HER2陽性(15-20%)和三陰性(TNBC，即缺乏所有三種標(biāo)準(zhǔn)分子標(biāo)記的腫瘤，15%)。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)，酒精、高度加工的肉類消費(fèi)和過量攝入飽和脂肪可能會(huì)增加胃腸道腫瘤和BC的風(fēng)險(xiǎn)。超加工食品富含鈉、脂肪和糖，易導(dǎo)致肥胖，被認(rèn)為是BC的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。據(jù)觀察，飲食中超加工食品每增加10%，患BC的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加11%。相反，富含蔬菜、水果、豆類、全谷物和瘦肉蛋白的飲食與降低BC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一般來說，飲食中含有大量的ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA）、維生素D、纖維、葉酸和植物雌激素可能有助于預(yù)防BC。此外，建議減少n-6 PUFA和飽和脂肪的攝入量。
常規(guī)治療方法對乳腺癌的治療效果依然有限。特別是三陰性乳腺癌仍然是無法治療的，與其他腫瘤一樣，乳腺癌細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生獲得性耐藥性，這會(huì)降低腫瘤對傳統(tǒng)治療的反應(yīng)。此外，這些治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道疾病、出血性膀胱炎、脫發(fā)以及心臟和神經(jīng)毒性，從而限制患者的生活質(zhì)量。
近年來，常規(guī)治療的不良影響，以及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法獲得的不良結(jié)果，突出了對替代治療策略的需求。在這種背景下，食/藥用蘑菇不僅作為新的營養(yǎng)藥品的來源，而且作為一種可能的補(bǔ)充和替代藥物出現(xiàn)，作為傳統(tǒng)化療或放療的輔助治療，顯示出有趣的結(jié)果，增強(qiáng)其效力或減少其副作用，從而改善患者的生活質(zhì)量。
蘑菇的抗腫瘤作用主要與它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力有關(guān)，這要?dú)w功于它們在葡聚糖、倍半萜、糖蛋白或肽/蛋白質(zhì)結(jié)合多糖中的含量。這些天然蘑菇化合物中的一些物質(zhì)已證明對癌癥細(xì)胞中異常激活的信號(hào)通路具有特異性活性，并已證明對參與細(xì)胞增殖、存活和血管生成的特定分子靶點(diǎn)具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。蘑菇的潛在治療作用已經(jīng)在臨床前和臨床水平上進(jìn)行了研究。近年來發(fā)表的幾篇有質(zhì)量的綜述總結(jié)了蘑菇和蘑菇提取物對人類疾病的影響。
本綜述旨在總結(jié)食藥用蘑菇在體外和體內(nèi)的作用，這些蘑菇已被研究其對癌癥的直接或間接活性。特別考慮了以下蘑菇：雙孢蘑菇、牛樟芝、冬蟲夏草、蛹蟲草、云芝、靈芝、灰樹花、香菇、平菇。本文還報(bào)告了對食用蘑菇飲食消費(fèi)與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的見解，以及重點(diǎn)關(guān)注真菌提取物對乳腺癌患者影響的臨床研究和薈萃分析的結(jié)果。
圖1. 本綜述中闡述的對癌癥有活性的食藥用蘑菇
食藥用蘑菇中的生物活性化合物及其作用機(jī)制
蘑菇的生物活性與幾種生物活性化合物有關(guān)，包括真菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分多糖。多糖已被證明具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎、抗菌和抗糖尿病活性。然而，特定的化學(xué)特征，如分支的加權(quán)程度、主鏈連接、側(cè)鏈單元和組成單糖的類型，可以影響這些生物活性的類型和調(diào)節(jié)。α-和β-葡聚糖是最豐富的多糖，而其他聚糖，如雜聚糖、肽聚糖和多糖-蛋白復(fù)合物，也發(fā)揮重要的生物活性。
蘑菇富含具有細(xì)胞毒性和抗癌特性的蛋白質(zhì)。其中一些以其特性和顯著的免疫調(diào)節(jié)作用而聞名。這些蛋白被認(rèn)為是真菌免疫調(diào)節(jié)蛋白(FIPs)，其作用機(jī)制可以是多種多樣的。蛋白質(zhì)還包括凝集素，它以高特異性與單糖和寡糖可逆結(jié)合，識(shí)別細(xì)胞表面的各種碳水化合物和蛋白聚糖并與之相互作用。它們參與許多生物活動(dòng)，如先天免疫和細(xì)胞間相互作用，其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制因每種化合物的來源而異。它們還具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤和抗增殖的特性。
其他在蘑菇的生物活性中起關(guān)鍵作用的化合物有萜烯、醌、三?；视汀慄S酮、兒茶酚和類固醇。其他顯示出有趣生物活性的真菌代謝物有酚類化合物、具有不同作用機(jī)制的抗氧化劑(除氧、金屬失活、自由基抑制、過氧化物酶分解)、漆酶(含銅氧化酶)和脂肪酸等。
過去認(rèn)為，高分子量化合物(如多糖和糖蛋白)通過激活免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤活性，而低分子量化合物被認(rèn)為直接調(diào)節(jié)與癌癥發(fā)生、進(jìn)展和生存相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。然而，有證據(jù)表明某些多糖對腫瘤細(xì)胞有直接作用。蘑菇來源的多糖對幾種轉(zhuǎn)移細(xì)胞具有有效的抗腫瘤活性。此外，當(dāng)與化療聯(lián)合使用時(shí)，它們的活性會(huì)增加。許多蘑菇種類都能產(chǎn)生具有抑制癌癥活性的化合物。除具有免疫調(diào)節(jié)作用外，這些化合物還具有血管生成抑制劑、抗有絲分裂劑、有絲分裂激酶抑制劑、活性氧誘導(dǎo)劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等抗癌作用。 食藥用蘑菇與乳腺癌的關(guān)系
如前所述，已經(jīng)研究了幾種食/藥用蘑菇對乳腺癌的潛在抗腫瘤作用，飲食中添加蘑菇已被證明可以預(yù)防癌癥。此外，飲食中食用蘑菇與降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。
本研究闡述了一些對 BC 具有抑制作用的食/藥用蘑菇及其可能的作用機(jī)制。表1總結(jié)了所涉及的蘑菇中所含的主要生物活性成分及其可能的抗癌機(jī)制，而圖2報(bào)告了所討論的蘑菇對TNBC的抗癌作用所涉及的機(jī)制的簡化方案。
圖 2. 所討論的蘑菇對乳腺癌影響的機(jī)制的簡化方案（雙孢蘑菇，AB；牛樟芝，AC；冬蟲夏草和蛹蟲草，CSM；云芝，CV；靈芝，GL；灰樹花，GF；香菇，LE；平菇，PO）
表 1. 所討論的蘑菇的主要生物活性成分以及體外和體內(nèi)（在動(dòng)物模型中）抗乳腺癌作用以及這些作用所涉及的機(jī)制的總結(jié)。
膳食中食用蘑菇與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究
對大量人群進(jìn)行的長期縱向研究表明，飲食中食用蘑菇對生存有積極的影響。在美國，對第三次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查 (NHANES III) 框架內(nèi)的 15,546 名參與者進(jìn)行的 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（平均跨度為 19 年）顯示，在飲食中經(jīng)常食用蘑菇的受試者總體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比 (HR)較低（根據(jù)人口因素、生活方式和整體飲食質(zhì)量調(diào)整后的 HR，0.84；95% CI，0.73 至 0.98）。此外，每天食用一份蘑菇代替每天一份加工肉或紅肉，可將全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低至 65%（HR，0.65；95% CI，0.5 至 0.84）。然而，當(dāng)對病因特異性死亡率進(jìn)行分析時(shí)，“癌癥”（HR，0.77；95%CI，0.5至1.19）以及其他主要死亡原因（如心血管疾病或糖尿病）的危險(xiǎn)比沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
2014 年對八項(xiàng)病例對照研究和兩項(xiàng)隊(duì)列研究（6890 例癌癥病例）進(jìn)行的劑量反應(yīng)薈萃分析表明，食用蘑菇可能與乳腺癌 (BC) 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。特別是，每天膳食中蘑菇攝入量每增加1克，罹患 BC 的風(fēng)險(xiǎn)似乎就會(huì)降低 3%（風(fēng)險(xiǎn)比 (RR)，0.97；95% CI，0.96 至 0.98）。絕經(jīng)后女性的 RR 下降至 0.94（95% CI，0.91 至 0.97），但在絕經(jīng)前患者中失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR，0.96；95% CI，0.91 至 1.00）。
有關(guān)乳腺癌的數(shù)據(jù)得到了最近對 17 項(xiàng)觀察性研究（6 項(xiàng)隊(duì)列研究和 11 項(xiàng)病例對照研究）（包括 19,732 例癌癥病例）的薈萃分析的證實(shí)。分析表明，食用蘑菇可顯著降低“任何癌癥”的風(fēng)險(xiǎn)（RR，0.66；95% CI：0.55 至 0.78）。有趣的是，癌癥亞組分析表明，乳腺癌是薈萃分析顯著性的主要貢獻(xiàn)者。事實(shí)上，與對照組相比，蘑菇消費(fèi)者的乳腺癌相對風(fēng)險(xiǎn)低 35%（RR，0.65；95% CI，0.52 至 0.81），而前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此表明蘑菇對乳腺癌具有特定活性。
討論
食/藥用蘑菇因其營養(yǎng)和保健特性而在亞洲國家廣泛使用，最近在歐洲也很受歡迎。具體來說，一些流行病學(xué)研究表明，攝入蘑菇可以預(yù)防癌癥，特別是胃腸道癌和乳腺癌。此外，蘑菇已被用作不同類型癌癥的治療劑，包括乳腺癌。
現(xiàn)有證據(jù)表明，蘑菇可能含有可用于預(yù)防和治療癌癥以及刺激和恢復(fù)免疫功能的化合物。迄今為止，基于腫瘤細(xì)胞系或動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果已經(jīng)部分闡明了蘑菇抗癌活性的分子機(jī)制。盡管臨床前研究提供了大量關(guān)于蘑菇生物活性化合物在分子和細(xì)胞水平上的功效的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，但有關(guān)這些化合物在臨床實(shí)踐中轉(zhuǎn)化潛力的信息仍然不足。
表2更新和總結(jié)了所討論的蘑菇的研究現(xiàn)狀，以更好地了解與其對BC影響相關(guān)的機(jī)制。充分有力的對照試驗(yàn)將極大地?cái)U(kuò)展我們對這種有趣且有前途的新藥物來源的了解。
表 2. 所討論的蘑菇與其乳腺癌特性相關(guān)的得分（*** 超過 5 項(xiàng)研究；** 3-5 項(xiàng)研究；* 1-2 項(xiàng)研究；- 無研究）
原文發(fā)表于：Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(12), 10120; https://doi.org/10.3390/ijms241210120
