日韩毛片中文有码视频_插入av不卡在线播放_一本到国产在线精品国内_成人亚洲欧美成αⅴ人在线观看

易菇網(wǎng)-食用菌產(chǎn)業(yè)門戶網(wǎng)站
省級(jí)分站
分類網(wǎng)
  • 裝袋機(jī)
  • 當(dāng)前位置: 首頁(yè) » 動(dòng)態(tài) » 學(xué)術(shù)前沿 » 正文

    研究前沿 | 蟲草素抑制細(xì)胞衰老,預(yù)防輻射性潰瘍


    【發(fā)布日期】:2023-11-08  【來(lái)源】:菌物健康
    【核心提示】:研究前沿 | 蟲草素抑制細(xì)胞衰老,預(yù)防輻射性潰瘍

    放射性潰瘍是由于暴露于射頻能量或電離輻射而對(duì)皮膚或其他生物組織造成的損傷。作為一個(gè)研究較少的問(wèn)題,目前還沒(méi)有明確的治療方法。同時(shí),放射性潰瘍不可預(yù)測(cè)和不受控制的擴(kuò)展機(jī)制尚未完全了解。電離輻射(IR)可以產(chǎn)生高水平的DNA損傷,這通常導(dǎo)致體外和體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老。在快速再生組織中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是造成骨髓抑制等短期副作用的原因。然而,組織中功能失調(diào)的衰老細(xì)胞的積累,加上祖細(xì)胞/干細(xì)胞增殖潛力的降低,導(dǎo)致了長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí),通過(guò)分泌衰老相關(guān)分泌表型(SASP),一系列細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)重塑蛋白酶和生長(zhǎng)因子,衰老細(xì)胞旁分泌促進(jìn)組織功能障礙和惡化。衰老細(xì)胞(SCs)隨著年齡增長(zhǎng)和基因毒性應(yīng)激(如全身照射(TBI))而積累。本研究提供了第一個(gè)證據(jù),證明持續(xù)的DNA損傷灶形式和衰老細(xì)胞在輻射潰瘍中積累,發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞加速了輻射潰瘍的發(fā)展。這使我們假設(shè)預(yù)防細(xì)胞衰老可能是減輕放射性潰瘍的一種前瞻性策略。

    圖1. 放射性潰瘍中DNA損傷和衰老細(xì)胞積累。a放射后0-60天后肢代表性圖像(上),放射后0-60天大鼠皮膚組織代表性組織學(xué)分析(下)。b放射后0-60天大鼠皮膚組織γ-H2AX代表性免疫熒光圖。c放射后0-60天大鼠皮膚組織γ-H2AX表達(dá)的Western blot分析。d輻射后0-60天大鼠皮膚組織SA-β-gal染色。e放射后0-60天大鼠皮膚組織p16和p21水平的Western blot分析。f皮下注射等量的減少生長(zhǎng)因子的Matrigel或?qū)φ盏乃ダ霞?xì)胞后輻射后肢的代表性圖像。本試驗(yàn)重復(fù)三次。展示了代表性圖像。條形圖代表200 μm(底部)(a),100 μm (b),200 μm (d)

    蟲草素是從蛹蟲草培養(yǎng)液中分離出來(lái)的一種天然核苷類似物,已被證明具有多種生物學(xué)功能,包括抗腫瘤、抗病毒、抗氧化和抗炎活性。重要的是,蟲草素已被證明可以減輕大鼠年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激并增強(qiáng)抗氧化能力。它也被證明部分通過(guò)激活抗氧化防御來(lái)防止大鼠心臟缺血/再灌注損傷。蟲草素是一種具有潛在臨床應(yīng)用前景的藥物。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)蟲草素可以通過(guò)防止DNA損傷和細(xì)胞衰老,有效減輕輻射性皮膚、腸道潰瘍和粘膜炎,有望對(duì)放射性潰瘍患者有所幫助。 

    NRF2是一種主要的應(yīng)激反應(yīng)因子,通過(guò)與ARE基序結(jié)合,轉(zhuǎn)錄激活抗氧化和細(xì)胞保護(hù)基因。關(guān)注NRF2通路是延緩衰老過(guò)程的合適策略。本研究觀察到蟲草素可以防止輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老,而SASP依賴于NRF2。這些有益的作用是通過(guò)促進(jìn)p62依賴的Keap1的自噬降解來(lái)實(shí)現(xiàn)的,Keap1是一種富含半胱氨酸的蛋白質(zhì),作為Cul3-Rbx1 E3泛素連接酶復(fù)合物介導(dǎo)NRF2泛素化的底物適配器。另一方面,據(jù)Hiebert等人報(bào)道,NRF2的長(zhǎng)時(shí)間激活會(huì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞衰老,這些明顯的差異可能反映了特定的環(huán)境,包括細(xì)胞類型,這些細(xì)胞所暴露的應(yīng)激以及NRF2激活/抑制的確切水平。AMPK的磷酸化導(dǎo)致mTOR失活,進(jìn)而誘導(dǎo)自噬。在本研究中,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)蟲草素可以通過(guò)與AMPK的α - 1和γ - 1亞基相互作用激活A(yù)MPK,直接解除自抑制,從而促進(jìn)Keap1的自噬降解。該機(jī)制在預(yù)防細(xì)胞衰老和減輕放射性潰瘍中發(fā)揮重要作用。同時(shí),AMPK通過(guò)上調(diào)抗氧化酶影響細(xì)胞氧化還原狀態(tài)。然而,AMPK調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)的機(jī)制在很大程度上仍然未知。本研究表明,激活NRF2代表了AMPK調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)的一種機(jī)制,因此激活A(yù)MPK或NRF2可能代表了防止細(xì)胞衰老的治療靶點(diǎn)。

    盡管不同的化合物激活相同的靶標(biāo),但由于激活的性質(zhì)和時(shí)間的不同,效果可能會(huì)有所不同。在本研究中,模擬AMP的AICAR能夠輕微預(yù)防皮膚潰瘍,但不如蟲草素,而二甲雙胍不能預(yù)防皮膚潰瘍。相比之下,AICAR的活性形式ZMP可以通過(guò)分別結(jié)合γ和β亞基直接激活A(yù)MPK,并且不依賴于細(xì)胞的能量和代謝狀態(tài)。蟲草素可以直接促進(jìn)AMPK活性,而不是通過(guò)刺激上游激酶或改變AMP/ATP的比例。總之,這些觀察結(jié)果表明AMPK在放射性潰瘍中的作用是復(fù)雜的,可能依賴于環(huán)境。

    本研究結(jié)果提供了一種通過(guò)防止細(xì)胞衰老來(lái)減輕輻射潰瘍的途徑,蟲草素作為一種天然的NRF2激活劑,通過(guò)直接結(jié)合AMPK的α1和γ1亞基在自身抑制區(qū)域附近,直接緩解自身抑制,并且可以通過(guò)阻斷細(xì)胞衰老成為一種有希望的輻射潰瘍緩解劑(圖2)。

    圖2. 蟲草素通過(guò)防止細(xì)胞衰老作為放射性潰瘍緩解劑的模型。放射性潰瘍中持續(xù)的DNA損傷灶形態(tài)和衰老細(xì)胞的積累參與了放射性潰瘍的發(fā)展。蟲草素通過(guò)與自抑制結(jié)構(gòu)域(AID)附近的α1和γ1亞基相互作用,直接與AMPK蛋白結(jié)合,激活A(yù)MPK,激活A(yù)MPK促進(jìn)p62依賴性Keap1的自噬降解,因此NRF2從Keap1解離并移動(dòng)到細(xì)胞核,在那里它激活含有ARE的抗氧化基因。



    原文發(fā)表于:Nature Communications volume 10, Article number: 2538 (2019) https://doi.org/10.1038/s41467-019-10386-8  IF16.6

     
    關(guān)鍵詞: 蟲草素 抑制 細(xì)胞衰老
     
    [ 動(dòng)態(tài)搜索 ]  [ 加入收藏 ]  [ 告訴好友 ]  [ 打印本文 ]  [ 違規(guī)舉報(bào) ]  [ 關(guān)閉窗口 ]

     
    0相關(guān)評(píng)論

     
    推薦圖文
    推薦動(dòng)態(tài)
    點(diǎn)擊排行
    網(wǎng)站首頁(yè)  |  關(guān)于本站  |  發(fā)展歷程  |  顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)  |  會(huì)員入會(huì)  |  招聘信息  |  收款方式  |  聯(lián)系我們  |  隱私政策  |  使用協(xié)議  |  信息規(guī)范  |  網(wǎng)站地圖  |  排名推廣  |  廣告服務(wù)  |  網(wǎng)站留言  |  RSS訂閱  |  違規(guī)舉報(bào)  |  鄂ICP備20002293號(hào)-6